方澍晨丨撰文
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已成立32年的美國老牌制藥公司福泰制藥，是創(chuàng)新藥領(lǐng)域的暢銷書《十億美元分子》的故事主角。
90年代，10億美金是一款最暢銷藥物的標(biāo)志，書中講述了那個時代的創(chuàng)新藥企福泰，提出“基于結(jié)構(gòu)設(shè)計藥物”的顛覆性想法，繼而打造藥品的艱難歷程。而現(xiàn)在的暢銷藥物早已進(jìn)入了百億美金時代。
幸運(yùn)的是，福泰還活著，它當(dāng)初的設(shè)想并未如愿實現(xiàn)，它帶著當(dāng)初的顛覆性精神進(jìn)入了干細(xì)胞領(lǐng)域，并在2021年10月18日，宣布了一個重磅的消息：
一名嚴(yán)重的1型糖尿病患者，接受其名為VX-880的療法后，實現(xiàn)了胰島細(xì)胞功能的“穩(wěn)健恢復(fù)”?！胺€(wěn)健恢復(fù)”伴隨著嚴(yán)格的科學(xué)指標(biāo)：這名患者每天需要注射的胰島素減少了91%。
這種療法，簡單來說是胰島β細(xì)胞移植。不過，與常規(guī)胰島移植不同，這些胰島β細(xì)胞都是由干細(xì)胞分化而來，有望使接受移植的患者不需要終身免疫抑制。
這是干細(xì)胞帶來的又一個希望。福泰制藥計劃在2022年向FDA提交臨床試驗申請。有人認(rèn)為它或許可以突破“在干細(xì)胞領(lǐng)域，F(xiàn)DA尚未批準(zhǔn)任何一款干細(xì)胞藥物”的困境。
自被發(fā)現(xiàn)那天起，干細(xì)胞就寄托著人類健康的終極夢想。世紀(jì)之交的科學(xué)進(jìn)展更給人類帶來巨大希望。但這一“終極夢想”，離實現(xiàn)還有很長的距離。
在有嚴(yán)格且成熟審批流程的藥物領(lǐng)域，至今極少有干細(xì)胞藥物完成三期臨床試驗：全世界所有國家加起來，經(jīng)審批上市的相關(guān)藥物也不過十余種，而且聚焦于骨科康復(fù)、潰瘍、移植物抗宿主病等少量適應(yīng)癥。
該如何監(jiān)管它，作為一種療法，還是一種藥物？曾在多年里爭論不休。
在這爭論的過程中，在多個國家，干細(xì)胞被一些企業(yè)宣傳為“無所不能的神藥或療法”，可以滿足人們從疾病治療到延年益壽等醫(yī)療、保健、美容各個領(lǐng)域的需求。
這個百億美元的領(lǐng)域混雜著各種追求和欲望：在科學(xué)上的多種可能；人們對健康、青春無止境的需求；監(jiān)管部門對新生事物的茫然無措；科學(xué)家、藥企和患者對新療法和新藥物的渴望；不良商家對于金錢的渴望……
干細(xì)胞到底是騙局還是醫(yī)學(xué)的未來？它可能通過怎樣的方式、解決人類哪些痛苦？又有哪些干細(xì)胞療法已經(jīng)或正在被現(xiàn)代醫(yī)學(xué)驗證？各國監(jiān)管部門對其看法如何？相關(guān)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的問題有哪些？
解答完這些問題，百億美元領(lǐng)域才會成為真正價值的增值，而不是充斥著騙局和泡沫的蕪亂之地。
-01-
干細(xì)胞幻想
“你之所以活著，是因為你不斷地更新各種組織和器官，或讓它們恢復(fù)活力。在體內(nèi)，皮膚、腸道和血液等細(xì)胞逐漸成熟，在一段時間內(nèi)發(fā)揮功能，然后過期，被不斷更新的細(xì)胞取代，從而更新組織。在每一個發(fā)生這種年輕化過程的組織中，都存在一個產(chǎn)生這些分化細(xì)胞的來源。這個來源被稱為 ‘干細(xì)胞’?！?
美國生物學(xué)家阿諾德·卡普蘭在他的主頁上這樣寫道。1969年以來，他一直在凱斯西儲大學(xué)工作，這是一所位于美國俄亥俄州克里夫蘭市的研究型私立大學(xué)。
他更為著名的身份是“間充質(zhì)干細(xì)胞之父”。1991年，他從骨髓中分離出一些細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)在他制作、完善的某種培養(yǎng)基中，它們可以分化為肌肉、軟骨、骨骼或脂肪。他將這些細(xì)胞命名為“間充質(zhì)干細(xì)胞”（簡稱 MSC） 。后來，學(xué)界發(fā)現(xiàn)，這種細(xì)胞還可以從脂肪、血液等處獲取，來源十分廣泛。
如今全世界已獲批上市的干細(xì)胞藥物，大多數(shù)正是用了這種細(xì)胞。
在間充質(zhì)干細(xì)胞之外，當(dāng)前干細(xì)胞領(lǐng)域的另外兩種主要研究對象，在那些年也出現(xiàn)了劃時代的進(jìn)展：1998年，可以分離、在體外培養(yǎng)的人類胚胎干細(xì)胞（簡稱 ES)；2007年第一次得到的誘導(dǎo)性多能干細(xì)胞（ iPSC ），發(fā)現(xiàn)者日本京都大學(xué)教授山中伸彌在2012年因此獲得了諾貝爾獎。
這三種干細(xì)胞的研究，都在當(dāng)時給科學(xué)界帶來了極大的希望。相關(guān)研究很快在多個國家進(jìn)入臨床試驗階段。但不像有成熟審批機(jī)制的藥品一樣，進(jìn)入臨床試驗，就意味著離結(jié)局（成功上市或失?。└M(jìn)一步。當(dāng)干細(xì)胞研究進(jìn)入臨床試驗，卻往往就此沒有了下文。
批準(zhǔn)成藥的干細(xì)胞藥品，寥寥無幾。
間充質(zhì)干細(xì)胞的命名者、美國生物學(xué)家阿諾德·卡普蘭創(chuàng)立了全球第一家間充質(zhì)干細(xì)胞公司Osiris Therapeutics。距離他命名這類干細(xì)胞的21年后，在2012年，該公司的一種相關(guān)藥品在加拿大獲批上市，適應(yīng)癥為移植物抗宿主病。
21年，對于創(chuàng)新藥的研發(fā)，過于漫長。
-02-
中國干細(xì)胞亂象
一邊是極嚴(yán)格的監(jiān)管，另一邊卻是瘋狂的濫用。不只在美國，干細(xì)胞的濫用已成為世界性問題。
在中國也不例外。外科醫(yī)生出身的王萬民從事干細(xì)胞與免疫細(xì)胞臨床試驗多年，他回憶，21世紀(jì)初的前十幾年，“干細(xì)胞是個風(fēng)口，豬都能飛起來”。
他還記得當(dāng)年常聽說的亂象。比如，有的醫(yī)院從公立醫(yī)院“挖”腦癱病人出來，給病人打干細(xì)胞。而醫(yī)院的產(chǎn)能達(dá)不到，回輸給病人的甚至只是生理鹽水，“好一點(diǎn)的加白蛋白”。他將這類行為斥為“殺人”，“嚴(yán)重影響和滯后了這個行業(yè)的發(fā)展”。
“當(dāng)年很多人都是掙快錢的。而不論是做細(xì)胞治療，還是從事生物領(lǐng)域的研究，都應(yīng)該是很科學(xué)的。”他評論。
“中國的干細(xì)胞臨床試驗，是從以醫(yī)院為主體的醫(yī)療技術(shù)探索開始的。有一段時期，由于監(jiān)管政策的不明朗，干細(xì)胞治療屬于醫(yī)療技術(shù)還是藥品處于長期爭論之中。當(dāng)時，很多企業(yè)與醫(yī)院合作，同時開展干細(xì)胞和免疫細(xì)胞治療”?！案杉?xì)胞者說”科普平臺創(chuàng)始人步步先生總結(jié)，他同時也是某干細(xì)胞研究機(jī)構(gòu)的科研人員。
中山大學(xué)附屬第三醫(yī)院院長戎利民在接受《廣東科技報》采訪時曾提到，2007年至2012年期間，我國基本奉行了“干細(xì)胞是醫(yī)療手段而不是藥物”的監(jiān)管思想?！霸谶@一指導(dǎo)思想下，全國超過62%的甲級醫(yī)院均開展了不同程度的干細(xì)胞治療業(yè)務(wù)。一方面干細(xì)胞研究與應(yīng)用迎來了蓬勃發(fā)展，另一方面也造成一些行業(yè)亂象的滋生?！?
2012年4月，《自然》刊文描述了干細(xì)胞亂象在中國的情況，指出有幾家公司“在網(wǎng)站上宣傳帕金森病、糖尿病和自閉癥等嚴(yán)重疾病的治療方法，并吸引了成千上萬來自海外的醫(yī)療游客”。
此前，在2011年，中國衛(wèi)生部和國家藥監(jiān)局聯(lián)合發(fā)布《關(guān)于開展干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用自查自糾工作的通知》，明確提出：停止沒有經(jīng)過這兩部門批準(zhǔn)的干細(xì)胞臨床研究和應(yīng)用等活動，停止所有的新項目審批。
《自然》的這篇文章刊發(fā)后，監(jiān)管機(jī)構(gòu)對干細(xì)胞行業(yè)的監(jiān)管進(jìn)一步加強(qiáng)。
干細(xì)胞監(jiān)管政策收緊，原先同時做兩種業(yè)務(wù)的醫(yī)院和企業(yè)轉(zhuǎn)而將重心放到免疫細(xì)胞上。到2016年發(fā)生魏則西事件，免疫細(xì)胞治療也“熄火”了。監(jiān)管部門開始了新一輪的行業(yè)整頓。
-03-
中美尚未有干細(xì)胞藥物上市，為什么？
作為藥品審批的最權(quán)威機(jī)構(gòu)的美國FDA，仍未正式批準(zhǔn)任何一種干細(xì)胞藥品。
FDA對這一新興療法一直持有十分審慎的態(tài)度。而世紀(jì)之交干細(xì)胞熱潮催生的許多企業(yè)，已經(jīng)有些等不及了——多年巨大投入之下，回報遙遙無期。同時，臨床上又有著迫切的需求——畢竟，人類肉體還有那么多痛苦無藥可治，而可算健康的人們也總有更多追求。
2010年，F(xiàn)DA將一家從事干細(xì)胞療法的公司告上法庭，命令其停止用自體干細(xì)胞治療關(guān)節(jié)疼痛等治療。
該公司負(fù)責(zé)人稱，這些細(xì)胞在被注射回病人體內(nèi)之前并沒有進(jìn)行明顯修改，因此治療應(yīng)該算作常規(guī)的醫(yī)療實踐，不應(yīng)作為藥物被管理。
不過，華盛頓特區(qū)地方法院最終認(rèn)為“這些細(xì)胞的生物學(xué)特性在處理過程中發(fā)生了改變”，并非最低限度的加工，同意FDA給該公司的禁令。更重要的是，法院承認(rèn)干細(xì)胞療法應(yīng)視為藥物，F(xiàn)DA擁有管理權(quán)。
干細(xì)胞應(yīng)按醫(yī)療技術(shù)還是藥物管理，對中國監(jiān)管部門來說也是個難題。一位干細(xì)胞領(lǐng)域?qū)＜腋嬖V深藍(lán)觀，衛(wèi)生部、藥監(jiān)局之間曾對此長期舉棋未定。而干細(xì)胞藥物如何審批，對藥監(jiān)局來說也是個全新課題。他申報的一種相關(guān)藥物臨床試驗，審批就曾經(jīng)歷了這段歷史變遷。
“藥監(jiān)局覺得這是國際上尚未可借鑒的先例，前行艱難。衛(wèi)生部想收回按醫(yī)療技術(shù)來管理，但國際上多按藥品管理。上位法是藥品法，它要求按照藥品標(biāo)準(zhǔn)做很多的研究。所以衛(wèi)生部最終還是交給了藥監(jiān)局?！彼治?。
政策的再次巨變發(fā)生于2017年底，《細(xì)胞制品研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》出臺，重新啟動了細(xì)胞治療產(chǎn)品的研究和注冊申請。這也被業(yè)內(nèi)解讀為細(xì)胞治療政策上的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。
2017年底，CDE首次受理CAR-T藥物注冊申請。2018年6月，國內(nèi)首個“人牙髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射液”新藥注冊申請也獲受理。這讓中國干細(xì)胞企業(yè)看到了機(jī)會的曙光。
隨著臨床默許制的落地，更多CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品、干細(xì)胞藥物的IND申請獲得受理和臨床試驗許可。細(xì)胞藥物申報和審批勢頭良好，行業(yè)一片欣欣向榮。如今，中國干細(xì)胞臨床試驗的數(shù)量在全世界達(dá)到“數(shù)一數(shù)二”的水平。
一位業(yè)內(nèi)人士分析，這樣的變化，一定程度上與CDE的改革有關(guān)。那幾年，CDE招進(jìn)了大量精英人才?！耙郧拔矣浀盟幈O(jiān)局大樓，負(fù)責(zé)藥品審批的才200多人，后來變成1000多人。”
近幾年，中國還出臺了多個支持干細(xì)胞產(chǎn)業(yè)發(fā)展的政策。根據(jù)中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會的公示信息，目前有100個干細(xì)胞臨床研究項目完成備案，進(jìn)行新藥注冊申報并獲批的細(xì)胞產(chǎn)品也有二十個左右。
不過，與美國一樣，中國至今尚未有干細(xì)胞藥物獲批上市。
干細(xì)胞藥物研發(fā)和生產(chǎn)的成本都比化藥高。干細(xì)胞研發(fā)公司漢氏聯(lián)合董事長韓忠朝告訴深藍(lán)觀，現(xiàn)在研發(fā)一款間充質(zhì)干細(xì)胞新藥，通常要耗費(fèi)1至5億。而在相關(guān)工藝還不成熟的過去，曾經(jīng)需要更多?！耙郧岸际钦f10年、10億美元，才能出來一款I(lǐng)類新藥。在中國就要10億人民幣?！彼貞洝?
新藥研發(fā)投入如此大，而申報的新藥遲遲不能通過審批，對企業(yè)來說壓力非常大。
因此，相關(guān)企業(yè)往往需要尋求其他資金來源?！鞍ㄉ峡苿?chuàng)板，也有很多新藥是大藥企投資。”韓忠朝說。他創(chuàng)立的漢氏聯(lián)合，如今已有五款圍產(chǎn)期來源間充質(zhì)干細(xì)胞藥物經(jīng)藥監(jiān)局批準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗階段。同時，這家企業(yè)還有胎盤干細(xì)胞存儲業(yè)務(wù)，并向其他藥企提供干細(xì)胞領(lǐng)域的CDMO服務(wù)，也為一些醫(yī)院的臨床試驗制備干細(xì)胞。
多名業(yè)內(nèi)人士指出，F(xiàn)DA仍是國際藥物審批的風(fēng)向標(biāo)。CDE至今未批準(zhǔn)干細(xì)胞藥物，多少是受了FDA的影響。
在部分國家，不少干細(xì)胞藥物在二期試驗之后就獲批上市了。而FDA相對謹(jǐn)慎，不少藥物的一、二期試驗數(shù)據(jù)不錯，但倒在了最關(guān)鍵的第三期。
中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會副理事長吳朝暉分析，中美至今尚未批準(zhǔn)干細(xì)胞藥物，一定程度上也是細(xì)胞本身特質(zhì)所致。
“干細(xì)胞產(chǎn)品個體的差異可能比較大，不像傳統(tǒng)的小分子藥品一致性比較好。這也是今后這個行業(yè)需要解決的問題：這種一致性，你的工藝能不能解決？”吳朝暉指出，免疫細(xì)胞其實也有類似問題。
“細(xì)胞很神奇也很復(fù)雜，現(xiàn)在還有值得研究的地方。細(xì)胞到底是怎樣的產(chǎn)品，應(yīng)該怎么管理，或者說審核有什么樣的標(biāo)準(zhǔn)，這也是值得探討的?！眳浅瘯熣f。
-04-
推動又一輪新藥研發(fā)熱潮
這些年，關(guān)于干細(xì)胞相關(guān)的臨床試驗一直在進(jìn)行中，希望仍然不斷傳來。
2018年，南京鼓樓醫(yī)院宣布，間充質(zhì)干細(xì)胞治療卵巢早衰的臨床試驗效果不錯，已有受試者病情好轉(zhuǎn)并順利懷孕生產(chǎn)。
而《自然》《科學(xué)》《細(xì)胞》等世界頂級刊物也在不斷報道新的進(jìn)展：在不同的臨床試驗中，科學(xué)家已成功使用人類胚胎干細(xì)胞來修復(fù)小鼠的聽覺神經(jīng)，用 iPSC 來治療帕金森、脊髓損傷、青光眼、黃斑變性或修復(fù)受損角膜……
其間，也夾雜著一些爭議。比如：間充質(zhì)干細(xì)胞到底算不算干細(xì)胞？
卡普蘭當(dāng)初將其命名為干細(xì)胞并得到業(yè)界承認(rèn)，是因為它們在體外培養(yǎng)中可以分化出骨骼和脂肪等多種組織。但后來研究者們發(fā)現(xiàn)，它分化成人體組織的情況在人體內(nèi)并不會發(fā)生（不具有真正的“干性”）。隨后還有研究發(fā)現(xiàn)，來自于不同組織的間充質(zhì)干細(xì)胞的分子特征經(jīng)常不一致，在基因表達(dá)和分化能力方面也存在巨大差異。后來，卡普蘭也承認(rèn)當(dāng)時對它在體內(nèi)分化能力的推測“是一個錯誤”。
不過，科學(xué)界仍然認(rèn)同間充質(zhì)干細(xì)胞的另一個功能：修復(fù)微環(huán)境，讓其他細(xì)胞更好地生存。
王萬民還記得在華南某公立醫(yī)院工作時一個“很完美的病案”。那是一名48歲的糖尿病人，血糖很高、很難控制，腳被燙傷后造成大面積潰瘍，深可見骨?！巴饪谱隽顺Ｒ?guī)處理，再發(fā)展下去會惡化形成壞疽必須截肢。”王萬民回憶。
當(dāng)時，他受內(nèi)分泌科之邀去會診，參與了治療。他的團(tuán)隊在病人的潰瘍面周圍注射了臍帶來源的間充質(zhì)干細(xì)胞。“一周后，傷口開始慢慢愈合。經(jīng)過18天的治療，傷口完全愈合?！彼貞?，再去做加強(qiáng)CT，發(fā)生嚴(yán)重潰瘍的下肢側(cè)支循環(huán)已建立。
今年，看到細(xì)胞治療的發(fā)展前景，他在深圳創(chuàng)立了一家公司，與醫(yī)院合作進(jìn)行包括干細(xì)胞在內(nèi)的臨床試驗。
如今，全球有數(shù)千項與間充質(zhì)干細(xì)胞相關(guān)的臨床試驗正在進(jìn)行，探索使用它們治療近千種疾病，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、急性心肌梗塞、中風(fēng)、克羅恩病、慢性心力衰竭……這兩年，還有研究團(tuán)隊用它進(jìn)行了治療新冠肺炎的臨床試驗，顯示了一定效果：減少炎癥，增加T細(xì)胞數(shù)量，并修復(fù)了一些肺部組織。
一些知名藥企也在該領(lǐng)域有所涉獵。比如諾華正與Mesoblast公司合作，用這種干細(xì)胞研發(fā)治療急性呼吸窘迫綜合征的新療法。
與間充質(zhì)干細(xì)胞不同，iPSC和胚胎干細(xì)胞的分化功能仍然讓人滿懷希望。不過，它們也具有一定的致瘤性。科學(xué)界需要解決的是，如何降低甚至防止這種風(fēng)險。
目前，科學(xué)家已可以將這兩種干細(xì)胞在體外誘導(dǎo)形成類似相應(yīng)器官結(jié)構(gòu)和功能的細(xì)胞團(tuán)，如腎臟、肝臟、前列腺、胰腺和視網(wǎng)膜等。
由于胚胎干細(xì)胞有倫理爭議，業(yè)界用得最多的，還是iPSC。iPSC已對新藥研發(fā)作出了貢獻(xiàn)，還可能成為細(xì)胞治療發(fā)展的下一個風(fēng)口。
一些干細(xì)胞企業(yè)將這類細(xì)胞向藥企銷售，用于新藥的分子篩選，以及在臨床前試驗中驗證新藥的效果和毒性。使用這樣的細(xì)胞，可以減少實驗動物的使用，還能提高新藥研發(fā)的效率，大大降低成本。
此外，不少知名藥企開始布局由iPSC開發(fā)的各種細(xì)胞療法。拜耳前年宣布收購一家iPSC平臺，即為一例。
還有藥企將iPSC分化成NK細(xì)胞和T細(xì)胞，然后將其制成通用型的CAR-T和CAR-NK，比如美國細(xì)胞治療企業(yè)Fate Therapeutics。該公司由此開發(fā)的一種通用型CAR-NK療法，已獲FDA批準(zhǔn)上市。這家公司正與楊森公司和小野制藥合作，利用其 iPSC 平臺開發(fā)新型CAR-NK和CAR-T療法。
近兩年，中國也有多家專注iPSC藥物開發(fā)的公司成立，并得到大筆融資。
醫(yī)藥魔方Pharma Invest數(shù)據(jù)庫顯示，2021 H1全球細(xì)胞療法領(lǐng)域涉及融資約60起(包括IPO融資)，總金額超73億美元，其中中國超20億美元。A輪融資數(shù)占比最高(28%)。所涉及的技術(shù)，包括熱門的CAR-T、CAR-NKT等，也包括iPSC細(xì)胞療法。
-05-
在亂象中前進(jìn)
行業(yè)前景一片欣欣向榮之際，亂象仍然在。
“比如一些自媒體，今天宣稱‘干細(xì)胞把劉若英的膝關(guān)節(jié)治好了’，明天‘干細(xì)胞讓車王舒馬赫恢復(fù)意識’?！?步步先生說。他指出，這種充滿“希望”的大肆宣傳，很可能導(dǎo)致虛假宣傳替代真正的科學(xué)。這些都可能會為今后干細(xì)胞從基礎(chǔ)向臨床轉(zhuǎn)化留下巨大隱患。
美國FDA也仍在與各種不規(guī)范的干細(xì)胞治療斗爭。
2018年，F(xiàn)DA又起訴了一家美國有影響力的干細(xì)胞公司，至少有4名患者在接受該公司提供的干細(xì)胞眼部注射后失明。2019年，F(xiàn)DA宣布已向20家相關(guān)醫(yī)院和企業(yè)發(fā)送了警告信，還發(fā)布公告，表示將繼續(xù)加大力度整頓干細(xì)胞治療市場。
如今，干細(xì)胞對人類到底意味著什么？
北醫(yī)三院院長喬杰近日在一個院企聯(lián)合研發(fā)中心的揭牌儀式上說：
“對于干細(xì)胞來說，未來有無限的生命力。但前提是做好基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化，獲取真正的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的對照研究，還需要嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計、嚴(yán)格的倫理審核，在實驗過程中真正找到可能在未來提升治療有效性、安全性的方法，這將是一項長期、持續(xù)的工作，只有堅持下去才能產(chǎn)生具有自主知識產(chǎn)權(quán)的技術(shù)產(chǎn)品?！?
干細(xì)胞相關(guān)研究的發(fā)展，再次向人類展示了無數(shù)可能。但從“有潛力”、“有可能”，到真正適合臨床大規(guī)模使用，還有非常漫長的路要走。這需要按現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的規(guī)則來驗證——基于實驗和可重復(fù)。
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