全球首個(gè)Car-T療法剛獲批，升級(jí)版Car-NK已蓄勢(shì)待發(fā)
2017-10-11
8月30日，美國(guó)FDA宣布諾華公司的Car-T療法tisagenlecleucel（原CTL019，商品名為Kymriah）正式獲批上市，用于治療25歲以下急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL）的復(fù)發(fā)性或難治性患者，諾華為其定價(jià)47.5萬(wàn)美元，并可能實(shí)施“按療效付費(fèi)”。至此，Kymriah成為全球首個(gè)獲批的CAR-T療法，從而開(kāi)辟了腫瘤免疫治療的新篇章。
那么Car-T技術(shù)到底是什么？它的原理是什么？有哪些作用和副作用？為什么Car-T會(huì)被人們看作是人類抗?fàn)幇┌Y的里程碑？這樣一種技術(shù)在未來(lái)還會(huì)發(fā)生什么樣的變革？讓小編來(lái)為大家扒一扒。
（能夠自我增殖的癌細(xì)胞）
Car-T抗腫瘤原理：為“鑰匙”裝上“尖刀”
腫瘤是人體內(nèi)正常的體細(xì)胞發(fā)生基因突變而導(dǎo)致惡性增殖的產(chǎn)物。腫瘤之所以難以治療，是因?yàn)樗鼡碛幸幌盗锌胺Q完美的“免疫逃逸機(jī)制”，來(lái)躲過(guò)人體免疫系統(tǒng)的監(jiān)控和殺滅。對(duì)免疫系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，腫瘤和正常細(xì)胞“長(zhǎng)得很像”，一般的免疫細(xì)胞很難在人體內(nèi)眾多細(xì)胞當(dāng)中準(zhǔn)確的辨認(rèn)出腫瘤細(xì)胞，因此也不會(huì)對(duì)到處瘋長(zhǎng)的腫瘤細(xì)胞做出恰當(dāng)?shù)姆磻?yīng)。
多年以來(lái)，對(duì)于癌癥治療，難點(diǎn)就在于如何開(kāi)發(fā)出一種藥物或療法，既能夠有效殺傷癌細(xì)胞，又能夠盡量避開(kāi)體內(nèi)其他的正常細(xì)胞。而嵌合抗原受體（Car）治療技術(shù)，就是目前表現(xiàn)最優(yōu)秀的一種技術(shù)。
在腫瘤細(xì)胞的表面，有一些獨(dú)特的蛋白類物質(zhì)，被稱為“腫瘤抗原”；這類抗原經(jīng)過(guò)免疫反應(yīng)后產(chǎn)生相對(duì)應(yīng)的“抗體”，這些抗體能夠非常緊密的和腫瘤抗原結(jié)合。這一特性猶如一把鑰匙配一把鎖，為特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞提供了可能。
當(dāng)有了這樣的“鑰匙”，殺滅腫瘤細(xì)胞還缺一把合適的“尖刀”——T細(xì)胞就是這樣的一柄尖刀。在正常情況下，T細(xì)胞雖然具有很強(qiáng)的對(duì)病態(tài)細(xì)胞的殺傷能力，但由于面對(duì)腫瘤細(xì)胞時(shí)患上了“臉盲癥”，無(wú)法識(shí)別出腫瘤細(xì)胞的真面目，因此無(wú)法有效殺傷腫瘤細(xì)胞。Car技術(shù)將“鑰匙”安裝在“尖刀”上，相當(dāng)于給了T細(xì)胞一個(gè)“插件”，使得T細(xì)胞能夠精準(zhǔn)的從一大堆正常細(xì)胞中識(shí)別出腫瘤細(xì)胞，并給予嚴(yán)厲的制裁。
Car-T技術(shù)還有漏洞要補(bǔ)
盡管臨床上被大量證實(shí)有效，但Car-T技術(shù)的安全性始終是埋在科學(xué)家心頭的一根刺。Car-T細(xì)胞引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴是目前該治療方法最主要的一種不良反應(yīng)。
細(xì)胞因子風(fēng)暴是指體液中短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)大量細(xì)胞因子的現(xiàn)象，是一種嚴(yán)重的過(guò)度免疫應(yīng)答，會(huì)引發(fā)急性呼吸窘迫綜合癥和多器官衰竭等嚴(yán)重后果。在很多流行疾病如流感、埃博拉病毒等發(fā)病的最后階段，往往都是嚴(yán)重的細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致了機(jī)體的死亡。
2014年，美國(guó)Juno公司主導(dǎo)的Car-T臨床試驗(yàn)當(dāng)中有兩名被試者在注射Car-T細(xì)胞后疑似因細(xì)胞因子風(fēng)暴而死亡；許多其他生物醫(yī)藥公司的Car-T臨床試驗(yàn)當(dāng)中也出現(xiàn)不同程度的細(xì)胞因子風(fēng)暴導(dǎo)致的嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，要想讓Car-T治療發(fā)展為一種成熟的臨床治療方法，必須解決細(xì)胞因子風(fēng)暴帶來(lái)的不良反應(yīng)問(wèn)題。
除了細(xì)胞因子風(fēng)暴的問(wèn)題，Car-T技術(shù)還存在著其他一些懸而未決的問(wèn)題：例如，Car-T療法目前僅在白血病、淋巴癌等癌癥當(dāng)中表現(xiàn)優(yōu)異，但對(duì)實(shí)體瘤尚未展現(xiàn)出好的療效。另外，Car-T療法因?yàn)槠鋸?fù)雜的制備工藝和高昂的生產(chǎn)成本，注定無(wú)法成為大多數(shù)人挽救生命的希望。
（NK細(xì)胞）
更好的“尖刀”：NK細(xì)胞
Car技術(shù)的誕生不僅催生出了Car-T，也催生出其他對(duì)抗腫瘤的新思路。Car-NK就是這樣一種新型技術(shù)，它沿用了“鑰匙+尖刀”思路，只是將原來(lái)的“尖刀”由T細(xì)胞替換成NK細(xì)胞，如此便能更安全、更有效的殺傷腫瘤細(xì)胞。
NK細(xì)胞又叫自然殺傷細(xì)胞，本身就是一種重要的免疫細(xì)胞。和T細(xì)胞相比，NK細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷力更強(qiáng)，免疫原性更低，是一位非常有潛力的“尖刀”候選人。經(jīng)過(guò)Car結(jié)構(gòu)修飾后的NK細(xì)胞，也能夠高效的識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并通過(guò)釋放殺傷介質(zhì)、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等多種手段殺傷腫瘤細(xì)胞。
Car-NK技術(shù)不僅僅有著和Car-T技術(shù)類似的一系列優(yōu)點(diǎn)，也有著Car-T所不具備的特點(diǎn)。
首先，Car-NK解決了困擾Car-T技術(shù)最大的問(wèn)題—細(xì)胞因子風(fēng)暴的風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題。Car-NK不會(huì)產(chǎn)生致死性的淋巴因子風(fēng)暴，因此比Car-T更加安全。
其次，Car-NK不像Car-T細(xì)胞那樣會(huì)在人體內(nèi)大量增殖并長(zhǎng)期存在。有人認(rèn)為這一特性或許會(huì)導(dǎo)致Car-NK細(xì)胞療效不如Car-T，但是從安全性的角度來(lái)說(shuō)，這種特性反而避免了經(jīng)過(guò)基因修飾的免疫細(xì)胞長(zhǎng)期存在于人體可能導(dǎo)致的一系列未知的風(fēng)險(xiǎn)。
全世界在與癌癥對(duì)抗的道路上已經(jīng)走了很久，每一次技術(shù)突破都讓人們看到了更多希望，相信Car-NK技術(shù)能在抗癌道路上邁出更精彩的一步！
